Comenzó actuando en pequeños locales de Madrid, pero un buen día, el director Pedro Almodóvar se fijó en él, y decidió darle una oportunidad en el mundo del celuloide. Así protagonizó cintas como "Átame", "Matador" o "Mujeres al borde de un ataque de nervios", todas ellas de gran éxito.
Su carrera en España ya era un hecho, pero ahora le tocaba abrirse camino en Hollywood, lo cual no le resultó difícil, ya que, su aparición en un documental sobre la vida de la cantante Madonna, le hizo convertirse en un misterioso "Latin lover" del que todos querían saber. Éste fue el comienzo de su andadura por tierras americanas, donde comenzó a rodar películas como "Entrevista con el vampiro", "Desperado", "Evita", o "Two Much", donde conocería a Melanie Griffith, con quien se casaría años después y con quien tendría una hija, Stella del Carmen.
Tras consolidarse como actor, Antonio comenzó a interesarse por las labores de director, y así rodó, con su mujer como protagonista, "Locos en Alabama",en 1999, y "El camino de los ingleses", en el año 2007.
También está inmerso en la creación de su línea de perfumes, que tienen mucho éxito entre los varones, ya que reflejan el espíritu de hombre mediterráneo que representa Antonio Banderas.
Fue el primer español en estar nominado a los Premios Emmy y Tony, y ha sido galardonado con la Medalla de Oro al Mérito de Las Bellas Artes españolas.